2023年12月20日，星期三
制药：湿法研磨
应用目的
使用转子-定子均质机对制药工业中常见的活性药物成分（如曲安奈德和倍他米松醋酸酯）进行解团聚。
挑战
悬浮的活性药物成分（如曲安奈德和倍他米松醋酸酯）的粒径可能因配方而异，初始分布范围较宽。这使得粒径减小过程极具挑战性。对于这类配方，悬浮稳定性、工艺温度控制以及粒径的连续控制都是至关重要的参数。
我们如何实现？
在制药工业中，由于湿法研磨能为配方带来诸多优势，因此对活性药物成分进行湿法研磨是一种常见做法。湿法研磨增加了固体的表面积，从而提高了溶出速率和生物利用度。在配制注射用药物等剂型时，这些都是非常理想的参数。湿法研磨能有效解决新药化合物溶解度差的问题，与其他方法相比成本较低，并能以非常有效的方式确保粒径分布集中。另一方面，湿法研磨在制药工业中的应用已被证明，除其他作用外，还能针对某些具有宽介稳区宽度、表现出缓慢成核动力学的活性药物成分控制其成核过程。其应用还被证明能够缩短工艺启动时间和达到稳态的时间1。
某些活性药物成分如曲安奈德和倍他米松醋酸酯，在减小粒径方面颇具挑战性，特别是当初始团聚体较大且由于密度紧实导致原始颗粒粒径分布较宽时。在这种情况下，传统的转子-定子系统可能不足以有效解聚颗粒并减小其尺寸。更高的剪切速率对于确保包含此类活性药物成分的应用符合要求是有益的。
Kinematica解决方案
MEGATRON® MT-SHS 是减小高难度活性药物成分粒径的绝佳解决方案。与传统转子-定子系统一样，它通过在转子与定子对齐时形成通道来工作。当浆料流过时，转子齿撞击颗粒，传递粒径减小所需的能量2。在处理悬浮液时，粒径减小是剪切效应与冲击效应的结合。
MEGATRON® MT-SHS 与传统转子-定子系统相比有何不同？
关键在于剪切间隙的优化。在传统设备中，转子与定子之间的间隙为0.4 – 0.5毫米，而在MEGATRON® MT-SHS中，该间隙缩小至仅0.2毫米。这一减小直接提高了剪切速率，尤其是该设备最高转速可达25,000转/分钟。事实上，它能实现比传统设备高达6倍的剪切速率。这种增强的效率保证了所需的粒径。
在药品的开发和生产中，重点关注产品的有效性、安全性和质量。生产设施遵循最严格的法规和质量要求，并通过过程控制持续检查所需的质量特性3。KINEMATICA 与 SOPAT 之间的卓越合作不仅实现了粒径的减小，还能进行在线测量以实现快速质量控制。这是工艺优化的一大进步！
通过连续测量粒径，整个过程中的产品质量得到保障，减少了产品损失、缩短了加工时间，并省去了为离线质量控制而进行的多余生产步骤。
曲安奈德和倍他米松醋酸酯通过MEGATRON® MT-SHS 进行处理，工艺过程中的粒径使用SOPAT Ma探头 配合U型光附件进行评估。U型光为颗粒提供了另一种照明模式，在浓乳液、悬浮液和浆料中尤其有用，使其成为测量曲安奈德和倍他米松醋酸酯粒径的理想附件。SOPAT探头用于测量均质前后的悬浮液样品。U型光的间隙设置为约1毫米，并通过磁力搅拌器确保低速（约150-200转/分钟）连续搅拌。调整探头控制设置（如焦点位置和频闪强度），直至观察到具有清晰颗粒边界的实时图像。使用标准的悬浮液库工作流程开始实时图像分析。
作为一个基于图像的在线颗粒分析系统，SOPAT 测量颗粒的费雷特直径。本分析中考虑的是最大费雷特直径。曲安奈德和倍他米松悬浮液的粒径减小情况如下所示，以基于数量的百分位数呈现。
对于曲安奈德，根据SOPAT结果，达到了Df,max* 18.33 µm的粒径（初始粒径34.16 µm）。同时，对于倍他米松醋酸酯，达到了Df,max* 18.8 µm的粒径（初始粒径35.27 µm）。值得一提的是，使用SOPAT 进行的在线光电测量结果与激光衍射法（在制药工业中广泛使用）具有良好的相关性。然而，结果可能不具有相同的数值。可以根据初始粒径进行相关性分析。
曲安奈德初始图像
湿法研磨后的曲安奈德
* 基于数量的90%数值
倍他米松醋酸酯初始图像
湿法研磨后的倍他米松醋酸酯
释放SOPAT技术的力量：深入了解创新，访问他们的网站 https://www.sopat.de/de/
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1 杨勇, Ahmed, B., Mitchell, C., Quon, J. L., Siddique, H., Houson, I., Florence, A. J., & Papageorgiou, C. D. (2021). 湿法研磨与间接超声波作为控制活性药物成分连续结晶中成核的方法的研究。《有机过程研究与开发》，25(9), 2119–2132. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00209
2 Engstrom, J., Wang, C., Lai, C., & Sweeney, J. (2013). 引入一种用于带齿转子-定子湿磨机颗粒尺寸缩小的新尺度方法。《国际药学杂志》，456(2), 261–268.
3 SOPAT. (无日期). 行业与应用：制药与生物化学。行业与应用：制药与生物化学. 2023年9月14日检索自 https://www.sopat.de/en/industries-applications/pharma-biochemistry/